关于DNA修复缺陷的前列腺癌治疗介绍
成都男科医院前列腺的主治医生根据治疗经验，针对DNA修复缺陷的前列腺癌治疗做出详细分析说明，希望能够对你有所帮助。如果还有不清楚的地方，抓紧时间找正规医院咨询，以免延误病情。
据估计，有五分之一或更多的转移性前列腺癌(mCRPC)在DNA修复途径(如BRCA2、BRCA1)的基因中存在缺陷。前列腺癌基因突变是近几年科学家研究热点，
近期关于晚期前列腺癌DNA修复的发现提供了一些新的治疗机会。
【新的精准靶点】
2015年，癌症基因组图谱研究网(Cancer Genome Atlas Research Network)报告发现了333种原发性前列腺癌，以及DNA修复基因中19%的突变原发性肿瘤(包括3%的同源重组修复基因BRCA2。
同年,国际SU2C/PCF/AACR前列腺癌梦之队应用外显子组测序150个转移性活检,发现大约有20%的转移性前列腺癌有基因变化，而这些基因对DNA修复很关键，尤其是涉及同源重组修复(BRCA2、ATM和BRCA1)以及错配修复(MLH1和MSH2)。
此外，某些特定的DNA修复途径的缺陷已经表征在其他癌症中，因此可以使用合成致死(如下图)的原理来应对这些缺陷进行癌症治疗。像PARP抑制剂这样的药物可以灭活保留的一个DNA修复途径，这在癌细胞中是致命的;但又在非癌细胞中毒性相对较小。这些发现都是重大的进步。
图|DNA损伤的主要类型，以及相应的DNA损伤修复机制、关键基因驱动因子、和治疗启示。方框内是与晚期前列腺癌有新的特殊关系的成分。
【同源重组缺陷】
PARP抑制剂和铂化疗可能对同源重组修复缺陷的前列腺癌有特别的疗效。现已有临床试验正在研究PARP抑制剂和铂化疗在mCRPC中的效果(见下表)。
【错配修复缺陷和微卫星不稳定性(MSI)】
2017年5月，FDA批准了pembrolizumab对无法切除、或有发展的转移性实体瘤、或没有其他治疗方法(有MSI或错配修复缺陷，不确定组织/位置)患者的使用。据报道，有一小部分晚期前列腺癌患者有复杂的MSH2或MSH6结构重组，导致了超突变。
而根据一项组合研究的初步结果显示，在对enzalutamide耐药时添加pembrolizumab后，发现肿瘤MSI的异常反应。因此，MSI/错配修复缺陷表明免疫检查点抑制可能是另一种精准导向治疗方法，用于晚期前列腺癌。
其他的新方法还有免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂的组合，目的是在肿瘤复制中强迫错误并潜在地使免疫系统具有更大的肿瘤抗原性和可见性。
【抗性机制】
在卵巢癌和乳腺癌中，已经广泛探讨了同源重组缺陷癌症中的合成致命性，以及一些对PARP抑制剂和铂的抗性机制，包括逆转突变。而在一些前列腺癌患者的报告中也发现BRCA2和血浆ctDNA中PALB2突变的逆转突变，可作为PARP抑制剂和铂的抗性机制。这些报告让人清醒地认识到，尽管早期发现耐药克隆可能提供机会防止抗性的产生(例如通过药剂组合的方式)，但与AR-靶向制剂一样，抗性是一长期问题。
【生殖系启示】
毫无疑问，晚期前列腺癌中DNA修复缺陷的新发现带来了新机会和治疗方向。2016年，一项针对近700名转移性前列腺癌患者生殖系的研究发现，11.8%的致病生殖系突变与高至中度外显癌症易感性有关，包括BRCA2、BRCA1以及新发现的与前列腺癌相关又不常见的DNA修复基因。还有发现大约有一半治疗可操作的基因改变存在于生殖系DNA中(因此是可遗传的)。
此外，BRCA2致病突变的生殖系携带者有更严重的前列腺癌特异性结果。有前列腺癌风险的生殖系突变携带者可能是癌症筛查的候选对象。在转移性前列腺癌患者中，识别出罕见生殖系致病突变的携带者也可以促进级联基因检测,帮助这些人的亲属更好地了解与认知相关情况，个性化癌症风险管理。
